quinta-feira, 2 de abril de 2020

CORRELAÇÃO ENTRE A POLÍTICA UNIVERSAL DE VACINAÇÃO BCG E REDUÇÃO DA MORBIDADE E MORTALIDADE POR COVID-19: UM ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO



Este é um trabalho de pesquisa que busca estabelecer uma correlação entre a vacina BCG( composta pelo bacilo de Calmette-Guérin – origem do nome) e a redução de mortes pela COVID-19.  A BCG é uma vacina que visa proteger contra a tuberculose. A vacina BCG não oferece eficácia de 100% na prevenção da tuberculose pulmonar, mas sua aplicação em massa permite a prevenção de formas graves da doença, como a meningite tuberculosa e a tuberculose miliar (forma disseminada).

O estudo é de grande contribuição para o momento, considerando que a tuberculose é uma infecção pulmonar e a COVID-19 ataca de forma letal os pulmões, causando principalmente pneumonias. Há uma profunda relação entre essas patologias.

Porém, este estudo não indica que vacinar agora alguém doente de COVID-19, venha a ter efeito algum. O estudo é claro em mostrar que países que possuem histórico de vacinação universal de BCG, tem menor taxa de mortalidade.

Os Estados Unidos não possuem vacinação universal, lá e em vários países não existem um sistema semelhante ao nosso SUS, com todos os seus problemas, ainda sim, universaliza várias vacinas e que hoje mostra-se eficaz na redução da mortalidade por COVID-19.


O artigo foi traduzido do original, que possuir uma fluência maior no inglês acesse a revista que publicou o material.


Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, and Gonzalo H. Otazu* 
Department of Biomedical Sciences, NYIT College of Osteopathic Medicine, New York Institute of Technology, Old Westbury, New York, USA 
*Correspondence to: gotazual@nyit.edu

Resumo:

O COVID-19 se espalhou para a maioria dos países do mundo. Curiosamente, o impacto da doença é diferente em diferentes países. Essas diferenças são atribuídas a diferenças nas normas culturais, esforços de mitigação e infraestrutura de saúde. Propomos aqui que as diferenças nacionais no impacto do COVID19 possam ser parcialmente explicadas pelas diferentes políticas nacionais DE VACINAÇÃO INFANTIL relacionadas ao Bacillus Calmette-Guérin (BCG).
Foi relatado que a vacinação com BCG oferece ampla proteção a infecções respiratórias. Comparamos grande número de países com vacinação contra BCG políticas de morbimortalidade para COVID-19. Descobrimos que países sem as políticas universal de vacinação BCG (Itália, Holanda, EUA) foram mais severamente afetadas para países com políticas universais e de longa data do BCG. Países com início tardio de política universal do BCG (Irã, 1984) teve alta mortalidade, consistente com a idéia de que o BCG protege a população idosa vacinada. Também descobrimos que a vacinação com BCG também reduziu o número dos casos relatados de COVID-19 em um país. A combinação de morbimortalidade reduzida faz da vacinação BCG uma potencial nova ferramenta na luta contra o COVID-19.

Introdução

A pandemia de COVID-19 se originou na China e se espalhou rapidamente por todos os continentes afetando a maioria dos países do mundo. No entanto, existem algumas diferenças marcantes sobre como O COVID-19 está se comportando em diferentes países. Por exemplo, na Itália, houve fortes restrições de interações sociais e a mortalidade por COVID-19 ainda é alta. Em contraste, o Japão teve alguns dos casos mais antigos, mas a mortalidade é baixa, apesar de não ter adotado algumas das restrições sociais e medidas de isolamento. Essas diferenças intrigantes foram atribuídas a diferentes normas, bem como diferenças nos padrões de assistência médica. Aqui propomos uma explicação alternativa: que a diferença país-por-país na morbimortalidade COVID-19 pode ser parcialmente explicado pelas políticas nacionais de vacinação contra Bacillus Calmette-Guérin (BCG).


BCG é uma cepa viva atenuada derivada de um isolado de Mycobacterium bovis amplamente utilizado no mundo como uma vacina contra a tuberculose (TB), em muitas nações, incluindo Japão e China, que tem uma política universal de vacinação BCG em recém-nascidos. Outros países como Espanha, França, e Suíça, descontinuaram suas políticas universais de vacinas devido ao risco comparativamente baixo para o desenvolvimento de infecções por M. bovis, bem como a eficácia variável comprovada na prevenção de TB; países como os Estados Unidos, a Itália e os Países Baixos, ainda não adotaram políticas de vacinação por razões semelhantes.

Foi demonstrado que várias vacinas, incluindo a vacinação BCG, produzem resultados positivos. Efeitos imunológicos "heterólogos" ou inespecíficos, levando a uma resposta melhorada contra outros patógenos não micobacterianos. Por exemplo, camundongos vacinados com BCG infectados com o vírus vaccinia foram protegidos pelo aumento da produção de IFN-Y a partir de células CD4 + 2. Esse fenômeno foi denominado "imunidade treinada" e propõe-se que seja causado por alterações metabólicas e epigenéticas que levam a promoção de regiões genéticas que codificam para citocinas pró-inflamatórias. Vacinação BCG aumenta significativamente a secreção de citocinas pró-inflamatórias, especificamente a IL-1B, que demonstrou desempenhar um papel vital na imunidade antiviral. Além disso, um estudo na Guiné-Bissau constatou que crianças vacinadas com BCG apresentaram uma redução de 50% no total mortalidade, que foi atribuída ao efeito da vacina na redução de infecções respiratórias e sepse.

Dado o nosso conhecimento atual dos mecanismos imunoterapêuticos inespecíficos da vacina BCG e analisando dados epidemiológicos atuais, esta investigação visa identificar uma possível correlação entre a existência de políticas universais de vacina BCG e a morbidade e mortalidade associada a infecções por COVID-19 em todo o mundo.

Métodos

Coletamos as políticas de vacinação do BCG em todos os países do Atlas Mundial do BCG , acessível http://www.bcgatlas.org/. Complementamos o banco de dados em relação às datas de início da vacinação BCG. As referências adicionais estão na tabela adjunta. Dados de casos COVID-19 e morte por país foram obtidos em https://google.org/crisisresponse/covid19-map no manhã (EST) de 21 de março de 2020. Os dados foram analisados ​​usando scripts Matlab.

Resultados


Inicialmente, comparamos países que nunca adotaram uma política universal de vacinação contra BCG (Itália, EUA, Líbano, Holanda e Bélgica), com países que possuem atualmente uma POLÍTICA UNIVERSAL DE VACINAÇÃO BCG. Incluímos apenas países com mais de 1 milhão de habitantes. A mortalidade, a taxa pode ser influenciada por vários fatores, incluindo o padrão de assistência médica de um país. Para explicar isso, classificamos os países de acordo com a sua RNB (renda nacional Bruta) per capita em 2018 usando os dados do Banco Mundial.


Os países foram divididos em três categorias: baixa renda (L) com uma renda anual de 1.025 dólares ou menos, renda média mais baixa com renda entre 1.026 e 3.995 dólares, e países de renda média e alta, incluindo países com renda anual superior a 3.996 dólares.

Para determinar se a vacinação com BCG era protetora para infecções por COVID-19, usamos o número de mortes por milhão de habitantes por país atribuído ao COVID-19 (ver tabela em anexo). A maioria dos países com baixos níveis de renda (17/18) relataram zero mortes atribuídas ao COVID-19 e têm políticas universais de BCG em vigor com um papel protetor da vacinação BCG.


No entanto, isso pode ser devido à subnotificação e nós os excluímos da análise. Países de média e alta renda que possuem a atualmente uma política universal do BCG (55 países) teve 0,78 ± 0,40 (média ± s.e.m) de mortes por milhão pessoas (veja a Figura 1). Por outro lado, os países de renda média e alta que nunca tiveram uma política universal da BCG (5 países) apresentou uma taxa de mortalidade maior, com 16,39 ± 7,33 mortes por milhão pessoas. Essa diferença entre os países foi altamente significativa (p = 8,64e-04, soma da classificação de Wilcoxon teste).

Os países de renda média e alta que possuem uma política universal de BCG têm alguma variabilidade na taxa de mortalidade. O COVID-19 aumenta a letalidade com a idade. Perguntamos se os países que estabeleceram uma política universal de BCG anteriormente teriam uma taxa de mortalidade reduzida, pois os idosos mais severamente afetados pelo COVID-19 seriam protegidos. Analisamos os dados de 28 países onde tivemos acesso ao início da política universal de vacinação BCG. Houve uma correlação positiva significativa (ρ = 0,44, p = 0,02, correlação linear) entre o ano do estabelecimento da vacinação universal com BCG e a taxa de mortalidade, consistente com a ideia de que quanto mais cedo a política foi estabelecida, maior a fração de a população idosa estaria protegida (veja a Figura 2, painel esquerdo). Por exemplo, o Irã tem uma política atual de vacinação universal contra o BCG, mas começou em 1984 e tem uma mortalidade elevada, com 19,7 mortes por milhão de habitantes. Em contraste, o Japão iniciou sua política universal de BCG em 1947 e tem cerca de 100 vezes menos mortes por milhão de pessoas, com 0,28 mortes. O Brasil iniciou a vacinação universal em 1920 e também apresenta uma taxa de mortalidade ainda mais baixa de 0,0573 mortes por milhão de habitantes.


À medida que o número de casos de tuberculose caiu no final do século 20, vários casos de países de alta e alta e média renda da Europa abandonaram a política universal do BCG entre os anos de 1963 e 2010. Nossa hipótese foi que, embora esses países não tenham uma política atual universal de vacinação, eles também mostrariam uma tendência em que quanto mais cedo eles iniciaram sua política universal, maior uma fração da população idosa seria coberta e menor a taxa de mortalidade por milhão de pessoas. Analisamos 17 países que abandonaram sua política universal de BCG. Houve também uma positiva correlação significativa (ρ = 0,54, p = 0,02, correlação linear) entre o ano do estabelecimento vacinação universal com BCG e taxa de mortalidade (ver Figura 2, painel direito). Por exemplo, A Espanha iniciou sua política universal em 1965 e durou até 1981 (16 anos) e tem uma alta taxa de mortalidade (29,5 mortes por milhão de habitantes). Por outro lado, a Dinamarca iniciou sua política em 1946 e terminou em 1986 (40 anos) e tem quase 10 vezes menos mortes por milhão de habitantes com 2,3 mortes.

Encontramos evidências de que a vacinação com BCG está correlacionada com taxas de mortalidade reduzidas produzidas por COVID-19. As taxas de mortalidade são uma medida robusta que depende menos dos níveis de Teste COVID-19. No entanto, as taxas de mortalidade por país estão relacionadas ao número de casos presente em um país, bem como a probabilidade de morte para casos individuais. Nós nos perguntamos se a vcinação BCG também afetaria a propagação da doença com a ressalva de que o número dos casos do COVID-19 dependerão fortemente do número de testes realizados por país.

Os países com baixos níveis de renda (18) relataram poucos casos de COVID-19 por milhão habitantes: 0,32 ± 0,09. No entanto, a questão da subnotificação pode ser mais crítica para estimar o número de casos e excluímos os países de baixa renda de mais análise. Países de média e alta renda que possuem uma política universal atual de BCG(55) países) tiveram 59,54 ± 23,29 (média ± s.e.m) casos por milhão de habitantes (ver Figura 3). Consistente com o papel da BCG na redução do spread do COVID-19, renda média alta e alta países que nunca tiveram uma política universal de BCG (5 países) tinham cerca de 4 vezes o número de casos por milhão de habitantes, com 264,90 ± 134,88. Essa diferença entre países foi significante (p = 0,0064, teste da soma da classificação de Wilcoxon), sugerindo que a ampla vacinação com BCG e outras medidas podem retardar a propagação do COVID-19.

Também nos perguntamos se os países de renda média e alta que possuem atualmente os direitos universais políticas de vacinação (28 países) mostrariam uma relação entre o número de casos e o ano em que a vacinação universal começou. Curiosamente, não houve correlação significativa (r = 0,21, p = 0,27) entre o ano em que a vacinação começou e o número total de COVID-19 sugerindo que a vacinação precoce da população idosa não foi fator de redução do número de casos (veja a Figura 4).

Discussão


Mostramos evidências epidemiológicas indicando que algumas das diferenças de morbidade e a mortalidade produzida pelo COVID-19 nos países pode ser parcialmente explicada pela política de vacinação do BCG de um país. Itália, onde a mortalidade do COVID 19 é muito alta, nunca implementou Vacinação BCG. Por outro lado, o Japão teve um dos primeiros casos de COVID-19, mas teve manteve uma baixa taxa de mortalidade, apesar de não implementar as formas mais estritas de isolamento social. O Japão implementa a vacinação BCG desde 1947. O Irã também foi fortemente atingido por COVID-19 e iniciou sua política universal de vacinação contra BCG somente em 1984, potencialmente deixando qualquer pessoa com mais de 36 anos desprotegida.
Por que o COVID-19 se espalhou na China apesar de ter uma política universal do BCG desde os anos 50? Durante a Revolução Cultural (1966-1976), agências de prevenção e tratamento da tuberculose foram dissolvidas e enfraquecidas. Especulamos que isso poderia ter criado um pool de hosts em potencial que seriam afetados e espalhariam o COVID-19. Atualmente, porém, a situação na China parece estar melhorando.
Nossos dados sugerem que a vacinação com BCG parece reduzir significativamente a mortalidade associada à COVID-19. Também descobrimos que quanto mais cedo um país estabeleceu uma política de vacinação BCG, mais forte é a redução do número de mortes por milhão de habitantes, consistente com o idéia de que proteger a população idosa pode ser crucial na redução da mortalidade. No entanto, não existem ainda provas de que a inoculação de BCG na velhice aumentaria as defesas em humanos idosos, mas parece fazê-lo em cobaias contra M. tuberculosis.

A vacinação com BCG demonstrou produzir ampla proteção contra infecções virais e sepse, aumentando a possibilidade de que o efeito protetor do BCG não esteja diretamente relacionado a ações COVID-19, mas em infecções ou sepse co-associadas e associadas. No entanto, também descobrimos que a vacinação da BCG foi correlacionada com uma redução no número de infecções relatadas pelo COVID-19 em um país, sugerindo que o BCG possa conferir alguma proteção especificamente contra o COVID-19. O amplo uso da vacina BCG em uma população pode reduzir o número de portadores e combinado com outras medidas, poderia diminuir ou impedir a propagação do COVID-19.

A correlação entre o início da vacinação universal com BCG e a proteção contra O COVID-19 sugere que o BCG possa conferir proteção duradoura contra a atual variedade de coronavírus. No entanto, são necessários ensaios clínicos randomizados usando BCG para determinar com que rapidez desenvolve-se uma resposta imune que protege contra o COVID-19. O BCG é geralmente inócuo com o principal efeito colateral no desenvolvimento de inflamação no local da injeção. No entanto, o BCG é contra-indicado em pessoas imunocomprometidas e em mulheres grávidas, portanto, deve-se ter cuidado  ao aplicar essas possíveis intervenções para o COVID-19.

FIGURAS:


Taxas mais altas de mortalidade foram apresentadas em países que nunca implementaram um sistema universal. Política de vacinação do BCG.


A data anterior ao início da vacinação reduz a taxa de mortalidade. O painel esquerdo corresponde para países de renda média alta e alta, com a atual política universal de vacinação contra BCG. O painel da direita corresponde a países que não possuem uma política de vacinação universal atual.



Um número maior de casos COVID-19 foi apresentado em países que nunca implementou uma política universal de vacinação BCG.

Um número maior de casos COVID-19 foi apresentado em países que nunca implementou uma política universal de vacinação BCG.


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